Vědkyně: Minimozky pomohou v testování léčby Alzheimerovy choroby

Na malých prototypech lidského mozku jste namodelovali Alzheimerovu chorobu. Jak si takový minimozeček představit?

Našemu mozku se podobá buněčným složením a architekturou. Buňky jsou v mozku speciálně poskládané ve vrstvách. Je to takový 3D model prostředí, který se mozku podobá víc než rostoucí buňky na Petriho miskách.

Co přesně jste na modelech zkoumali?

Naším primárním zájmem bylo Alzheimerovu chorobu namodelovat pomocí těchto minimozečků. První publikace, které ukázaly, že by to mělo jít, se objevily v roce 2016. Na modelu jsme chtěli vidět, jak se akumulují amyloidové plaky nebo výskyt tzv. hyperfosforylovaného tau proteinu.

Tyto znaky jsou s onemocněním spojené a na modelu bychom poté mohli zkoumat, jak choroba vzniká a co ji doprovází, ale i testovat léčbu.

Pracovali jsme na něm od roku 2017 a využíváme ho nejen na výzkum Alzheimerovy choroby, ale i glioblastomu, tedy mozkového nádoru, kde modely používáme jako nosič pro nádorové bujení.

Na co jste při sledování vývoje Alzheimerovy choroby přišli?

Provedli jsme komplexní analýzu a náhodou jsme si všimli odlišného vývoje minimozků. Modelovali jsme geneticky podmíněnou formu Alzheimerovy nemoci s jednou mutací v jednom speciálním genu a srovnávali jsme ji se zdravým vzorkem. První známky kognitivní poruchy se u těchto osob objevují už kolem padesátého roku života.

V modelech jsme zaznamenali zcela odlišný vývoj minimozků, což nás překvapilo. Nešlo to podle očekávání krok za krokem. Onemocnění se vyvinulo opravdu rychle. Velmi rychle se vytvořily neurony, které rychle zestárly a nedošlo k uchování zásoby kmenových buněk, kterými by se mohly nahradit ubývající neurony. Tato pozorování odpovídají aktuální teorii kolem Alzheimerovy nemoci.

Co přesně tato teorie říká?

Genetické formy nemoci by podle ní mohly souviset s tím, že máme v mozku místo, kde se znovu obnovují neurony - tzv. hipokampus. Tam alzheimer zřejmě začíná. Když se dělaly srovnávací studie, přišlo se na to, že pacienti s touto nemocí tam na rozdíl od zdravých lidí nemají žádné nové neurony, anebo jich mají velmi málo. V nějaký moment dojde k poruše obnovy neuronů. Zatím ale není jasné, jestli je to příčina, nebo důsledek.

Takže genetika má na rozvoj nemoci větší vliv než stárnutí?

U této genetické formy určitě. S přibývajícím věkem jsou lidé dlouho v pořádku, dlouhou dobu reguluje problémy homeostáza těla, tedy nepřetržitý proces udržování rovnováhy organismu, a v jednu chvíli to dojde do bodu, kdy to už tělo regulovat nedokáže a nemoc se projeví. Začnou se hromadit plaky na mozku, ztrácejí se neurony a narůstá hyperfosforylovaný tau protein.

Jak jste dokázali zohlednit, že se Alzheimerova choroba objeví třeba deset let předtím, než jsou vidět příznaky?

Analyzovali jsme minimozečky v různých časových bodech. Sledovali jsme, kdy se začnou akumulovat amyloidy a měnit poměr, začne být vidět zmíněný tau protein. Mysleli jsme si, že k tomu dojde až v závěru naší studie. U formy s genetickou poruchou to nastalo už po dvou měsících. U pacientů se první známky ale projeví až kolem šedesáti let. Je to ale umělý systém s řadou nedostatků. Nelze z něj vše automaticky promítat do běžného života.

Podobných výzkumů zatím moc není…

Unikátní na této studii bylo, že jsme dvouměsíční organoidy, tedy minimodely mozků, rozebrali na jednotlivé buňky, provedli jejich sekvenaci (analýzu - pozn. red.), což zatím ještě nikdo na světě neudělal. Poté jsme je složili nazpět a díky tomu jsme zjistili, jak velké populace jednotlivých buněk tam jsou.

V porovnání se zdravými modely mají minimozečky s alzheimerem méně populací a mají neurony, které jsou vývojově mnohem starší, než je to u zdravých vzorků. Tím, že tak rychle zestárly, si zřejmě neměly chybějící neurony jak obnovit.

Na co se teď chcete zaměřit?

Zmutovaný protein, který způsobuje genetickou formu Alzheimerovy nemoci, štěpí další proteiny, a ty štěpí další, čímž spouštějí různé signální dráhy. Dochází při tom také ke štěpení proteinu, který je pro vývoj Alzheimerovy nemoci důležitý. Tato signální dráha se jmenuje Notch a na ni se teď chceme zaměřit. Předpokládáme, že je ovlivněna genetickou mutací, kterou jsme zkoumali. Zatím ale nevíme proč.

Co čekáte, že zjistíte?

Pokud je správná hypotéza, že v hipokampu (část mozku - pozn. red.) dospělého člověka s alzheimerem nedochází ke správné obnově a tvorbě nových neuronů, odhadla bych, že v tom bude hrát tato signální dráha důležitou úlohu. Velmi pravděpodobně bude u lidí s genovou mutací špatně regulovaná.

Takže čistě teoreticky, pokud má člověk genetické predispozice a upravilo by se u něj fungování těchto signálních drah, jeho neurony by se mohly obnovovat a nedošlo by k jejich rychlému stárnutí?

Je to mnohem složitější, ale zjednodušeně je ten princip takový. Znovuobnovení nových neuronů podporují i mnohá doporučení na lepší stravu, životní styl. Všechno, co napomůže obnově nových neuronů, je dobré.

Teď tedy skončilo modelování, následuje testování léčby?

Chtěli bychom, aby se to ubíralo výzkumným směrem. Rádi bychom začali zkoumat i sporadické formy Alzheimerovy nemoci. Máme na to teď vhodné nástroje. Zároveň bychom chtěli na modelech začít testovat léčiva. Ať už přímo na organoidech, nebo na trochu jiných buňkových systémech.