Vědci zmapovali původ „enzymu nesmrtelnosti“

K důležitým výzkumným tématům patří biologie telomer díky svému vztahu k buněčnému stárnutí a nesmrtelnosti a také své úloze ve stabilitě genomu a rozvoji lidských onemocnění včetně rakoviny.

Telomeráza je komplex, který dokáže v buňkách kompenzovat zkracování konců chromozomů (telomer) v důsledku jejich neúplného kopírování před každým buněčným dělením. Bez telomerázy se totiž chromozomy zkracují při každém kopírování – v každém buněčném cyklu. Aktivita telomerázy proto souvisí s tím, zda je počet možných dělení buněk omezený, či nikoli.

„U lidských buněk je to v průměru asi 50 buněčných dělení, pokud nemají telomerázu aktivní. To, jak často se buňky dělí, závisí na typu tkáně – může to být jednou až dvakrát za 24 hodin, ale též rok nebo i desítky let. Z toho vyplývá, že tkáně s vysokou úrovní samoobnovování (např. kmenové buňky kostní dřeně či střevní sliznice) potřebují telomerázu nejvíce. Ale ne vždy ji naše regenerující tkáně mají,” objasnil pro Novinky vedoucí výzkumného týmu Jiří Fajkus z brněnského institutu CEITEC Masarykovy univerzity.

Tento molekulární biolog se svým týmem na Masarykově univerzitě a Biofyzikálním ústavu AV ČR, kde také dříve působil, se již přes 25 let zabývá problematikou telomer a telomerázy. Zároveň byl první na světě, kdo v roce 1996 popsal aktivitu telomerázy u rostlin.

Neomezený počet dělení je typický např. pro lidské kmenové buňky, nádorové buňky nebo buňky rostlin. Většina lidských tělních buněk nemá telomerázu aktivní a má tedy jen omezený počet dělení buněk. „To je důvod, proč naše buňky, tkáně i celý náš organismus stárnou,” připomínají odborníci z institutu CEITEC.

Buňky s aktivní telomerázou jsou tedy na buněčné úrovni nesmrtelné. „Zkracování telomer je zásadní příčinou stárnutí a limitace počtu dělení. Replikace DNA před každým buněčným dělením je pro buňku velmi rizikový proces, v němž kromě neúplného kopírování telomer dochází ke vzniku poškození DNA a jejich následným opravám, které nejsou na 100 procent přesné. Replikativní zkracování chromozomů a umlčení telomerázy po dokončení embryonálního vývoje se zřejmě vyvinulo u relativně dlouhověkých organismů (jako člověk) právě jako ochrana proti vzniku rakoviny v důsledku hromadění poškození v buňkách. Rostliny jsou zajímavé tím, že dokážou telomerázu regulovat vratně – dokážou ji zvýšit při potřebě regenerace,” vysvětlil Fajkus.

Pokud by vědci přesně rozuměli tomu, jak je aktivita telomerázy regulovaná, odhalili by podle něj biologické tajemství nesmrtelnosti.

Základní součástí telomerázy je telomerázová RNA podjednotka, nazvaná TR, která poskytuje předlohu (templát) pro syntézu DNA na koncích chromozomů: telomer. Templátová oblast TR je rovněž klíčovým místem, kterým se telomeráza váže ke koncům telomer, které pak prodlužuje.

„Před dvěma roky jsme charakterizovali TR v rámci evolučního stromu všech cévnatých rostlin. Zjistili jsme, že geny pro rostlinné TR přepisuje z DNA do RNA nikoli RNA polymeráza II, jako je tomu u člověka a dalších živočichů či kvasinek, nýbrž RNA polymeráza III,” dodal Petr Fajkus (syn a kolega Jiřího Fajkuse) z Biofyzikálního ústavu AV ČR.

V nově publikované práci se autoři pustili do charakterizace TR nejen u evolučně vzdálenějších „sourozenců“ a předchůdců vyšších rostlin – mechorostů a řas –, ale i ještě vzdálenějších organismů, jako jsou třeba jednobuněční nálevníci, kteří s rostlinami sdílejí tzv. fylogenetickou megaskupinu jménem Diaphoretickes. Ta tvoří téměř polovinu celého fylogenetického stromu eukaryot.

„To znamená, že před více než miliardou let měly organismy z této megaskupiny společného předka,“ konstatoval Petr Fajkus. Jak na to ale přišli?

„Vyplývá to z časování jednotlivých větvení ve fylogenetickém stromu. Když sledujeme širokou skupinu – vlastně konce větviček fylogenetického stromu – a najdeme tam společný znak, lze usoudit, že tento znak tam byl už před těmi větveními. V případě fylogenetické skupiny Diaphoretickes odpovídá její stáří (čili okamžik, kdy se začala větvit) právě asi miliardě let. V literatuře se najdou údaje v rozpětí 1-1,5 miliardy let. Časování se zjišťuje jednak na základě stáří fosilních nálezů, ale hlavně na základě sekvencí genomů žijících potomků společných předků,” popsal Jiří Fajkus.

Nakonec se ještě v rámci aktuální studie musela experimentálně potvrdit existence a funkčnost u vybraných kandidátních TR. Pokusy u mechu Physcomitrium patens (čepenka odstálá), provedené ve spolupráci s Marcelou Holou z Ústavu experimentální botaniky AV ČR, podle CEITEC jednoznačně potvrdily, že nově charakterizované TR jsou skutečnými podjednotkami telomerázy.

„V připraveném mechu jsme vyřadili z činnosti předpokládaný gen kódující TR. Aktivita telomerázy pak opravdu zmizela a telomery se zkrátily,” řekl Jiří Fajkus Novinkám.

Výsledky bádání tím pádem podle odborníků přinášejí zcela nové poznatky o evoluci klíčové eukaryotické nekódující RNA v časovém rozpětí více než miliardy let. A posouvají hranice lidského poznání o původu telomerázy, která zaručuje buněčnou nesmrtelnost.