Hledáme slepá místa v léčbě rakoviny, říká oceněná vědkyně

Ve výzkumu se zaměřujete jen na rakovinu plic. Proč zrovna plíce?

Kromě rakovinných buněk nás zajímá hlavně komunikace s buňkami krevních cév. A právě plíce jsou masivně prokrvené. Je tam spousta endoteliálních buněk (vystýlají vnitřek cév, pozn. red.), takže experimentálně i technicky je to pro nás nejvhodnější orgán. Důvodem bylo také to, že jde o velice závažnou chorobu a má smysl zjišťovat, co se s tím dá dělat. Nesnažíme se dělat výzkum na něčem, co je pro reálný svět a pro pacienty irelevantní. Výhodou plic také je, že je to relativně velký orgán a můžete dobře porovnat nádory plic se zdravým orgánem.

Poznatky by se tedy mohly uplatnit i pro jiné typy nádorů?

Jistě, to se nevylučuje.

Jak vaše práce vypadá? Co v laboratoři děláte?

V první řadě vytváříme řadu buněčných modelů a geneticky modifikovaných, experimentálních myší. Rakovinné buňky geneticky upravujeme pomocí technologie CRISPR, která nám umožňuje vystřihnout geny, které potřebujeme. Potom musíme nastavit takové podmínky pro kultivaci buněk, aby i přes tento zásah buňka vesele rostla. To je velká část naší práce. Abychom mohli komunikaci zkoumat, potřebujeme funkční nádor, zdravou tkáň. Proto kombinujeme modifikované rakovinné buňky a modifikované myši, což nám umožňuje vytvářet různé kombinace rakovinných buněk a nádorového mikroprostředí a zjistit, co se v orgánu s nádorem děje.

Jak takový nádor získáte? Vytvoříte ho?

Je několik variant, ale tou nejběžnější a nejjednodušší je injekčně vpíchnout rakovinné buňky myši pod kůži. Buňky vyrostou a udělají nádor. My ale nejvíce používáme model, kdy buňky rakoviny plic vzniknou spontánně přímo v plicích, stejně jako když takový nádor vznikne u člověka. Tyto nádory jsou velmi podobné nádorům u pacientů a podobné je i jejich mikroprostředí.

Z vás úplně sálá nadšení. Co vás na té práci nejvíc baví?

To, že se snažíme zjišťovat věci, které nikdo neví. Je to strašně složité, ale nikdy to nemůže být rutina. A čím déle tuhle práci děláte, tím více si uvědomujete, jak moc toho nevíte. Občas to může být frustrující, ale pro mě je to většinou zábava. I když to jde pomalu, postupně se dozvídáte víc a víc. Ostatně nikdy nevíte, jestli i malé věci, na které přijdete, neudělají na konci velký průlom.

Na výzkum jste získali pětiletý prestižní evropský grant. Je pro české vědce ve srovnání s jinými těžší se k němu dostat?

Svým způsobem ano, ale ne proto, že by nám granty Evropské výzkumné rady nechtěli do Česka dávat. Je to těžší proto, že zde máme pořád relativně malou skupinu lidí, kteří takové granty získali, mají potřebné know-how a umí vhodně koncipovat vědecké otázky, pro které jsou tyto granty zamýšlené. Hendikep českých vědců je i v tom, že mají méně příležitostí se o tom s někým poradit, na rozdíl třeba od německých kolegů, kterým stačí vyjít na chodbu a na někoho s takovým grantem tam narazí.

Vy jste ho ale získala. V jednom rozhovoru jste řekla, že vám pomohla postdoktorandská stáž v belgické Lovani.

Ústav, na kterém jsem byla, je něco jako naše Akademie věd se zaměřením na vědy o živé přírodě. Byla jsem v laboratoři, kterou vede špičkový vědec profesor Peter Carmeliet, od kterého jsem se mohla učit, což bylo velmi náročné, ale ohromná zkušenost. Pro nás je to, že jsme grant získali, velká věc. Na náš komplexní výzkum máme díky tomu dostatek peněz. Pokud bychom projekt nezískali, museli bychom ho uměle rozsekat do menších projektů a řešit je separátně, což by bylo mnohem méně efektivní a možná i nemožné. Přichází s tím samozřejmě i určitá prestiž a v zahraniční komunitě to rozhodně pomáhá, je to známka kvality.

Před odjezdem jste se ale podílela i na vývoji léku MitoTam, který donutí rakovinné buňky k sebevraždě. Jak to s ním vypadá?

Je to lék, který způsobuje apoptózu. Buňka nazná, že potřebuje zemřít, a spustí proces, který k tomu vede. První fáze klinického testování dopadla úspěšně. Profil toxicity, který se při tom sleduje, nebyl horší, než se čekalo. Zajímavé ale bylo, že už v této rané fázi se ukázalo, že látka měla pozitivní efekt a nádor se některým pacientům zmenšil, což není ani v nejmenším cílem první fáze. Pokud vím, tak se teď hledá investor, který by další fáze klinických testů zainvestoval.

Už před lety se označoval za nadějný, což vy vědci neradi slyšíte.

Problém je v tom, že si pod tím představí každý něco jiného. Když se plánuje první fáze klinických testů, je cílem vzít několik málo lidí a zjistit, jestli není toxický efekt na pacienta příliš velký. Není cílem někoho vyléčit. V tu chvíli ani nevíme, jestli látka v lidském organismu funguje. To se ale špatně vysvětluje lidem, kteří jsou v těžké situaci a snaží se najít cokoliv, co by jim mohlo pomoct, což je pochopitelné. Proto si ale myslím, že je nebezpečné říkat o látkách, které jsou na začátku testování, že jsou nadějné. Celý proces, když to jde dobře, trvá asi 15 let a až na konec se dostane méně než 10 procent látek.

K nadějným vědcům teď patříte i vy. Je to impulz pro další práci?

Je to velký závazek. Já dostávám ocenění, ale vím o spoustě lidí, kteří dělají skvělou práci a oceněni nejsou, takže je to velká zodpovědnost, dělat to, co dělám, ještě lépe. Mám z toho ale velkou radost. Pomocí těchto ocenění se i veřejnost dozvídá, co jako vědci děláme, a možná si taky řekne, že to má smysl.

Když přemýšlíte o tom, jak spolu komunikuje nádorová a zdravá buňka, jak si to představujete?

Když si představíte nádor, který chcete zničit, tak se může zdát, že přátelé a nepřátelé jsou jasně definovaní. Ale tak jednoduché to není. Nádor roste v těle pacienta a rakovinné buňky obklopují normální buňky, třeba buňky krevních cév, fibroblasty, buňky imunitního systému… Je to komplexní směs různých buněčných typů, z nichž každý má své metabolické potřeby. Rakovinné buňky potřebují živiny. A to hodně živin, aby mohly růst. Některé si vyrobí samy, některé získají z okolního prostředí a jiné tam zase vrací. A to ovlivňuje i buňky kolem, včetně těch normálních.

Představte si rakovinnou buňku, která „krade“ živiny z okolí. Pro vedlejší – normální – buňku to znamená, že pro ni už jich moc nezbývá, a musí na to reagovat. Může změnit svůj metabolismus, zvýšit vlastní produkci chybějící živiny a rakovinnou buňku tím vlastně začít podporovat. To může mít významný dopad na efektivitu léčby cílené na rakovinné buňky.

Proč je pro nás důležité vědět, jak na sebe buňky reagují?

Podle mého názoru je to velmi důležité. To, co je okolo buněk, totiž ovlivňuje, jak budou rakovinné buňky reagovat na léčbu. Můžeme tím zjistit, jestli léčba, kterou používáme, bude prostředím, ve kterém se rakovinná buňka nachází, spíše podpořena, anebo bude naopak léčebný účinek spíš potlačen.

K čemu jste zatím dospěli?

Máme velmi zajímavé poznatky, které ukazují, že některé typy léčby nemusí působit tak, jak bychom si přáli. Když se podíváme, co se děje v normálních buňkách, které ty rakovinné obklopují, tak jde léčba úplně proti efektu, který jsme chtěli.

Jaké léčby se to týká?

Zaměřujeme se na specifický typ chemoterapie, který míří na metabolismus nukleotidů, tedy stavebních kamenů nukleových kyselin, jako jsou RNA a DNA. Nukleotidy jsou nejstarším cílem protirakovinných strategií a tento typ léčby se stále běžně používá. Důvod je jasný. Každá dělící se buňka potřebuje stavební kameny pro tvorbu DNA, RNA, proteinů apod. Při eliminaci jejích stavebních kamenů se zablokuje proces tvorby nové DNA a RNA, čímž se zablokuje i růst rakovinných buněk a nádor se potlačí. Jenže to funguje jen v některých případech. Velice účinná je taková léčba u některých leukémií, ale u nehematologických nádorů pacienti často trpí rezistencí. A nás zajímalo proč.

Rozhodli jsme se na to podívat systematicky. Jako rakovinná buňka máte dvě možnosti, kde nukleotidy získat. Buď si je vyrobíte, nebo je získáte zvenčí od jiných buněk. Vytvořili jsme proto myší modely, pomocí kterých můžeme obě cesty studovat samostatně. Stala se při tom zajímavá věc. Když jsme u dospělých myší vypnuli syntézu nukleotidů v nerakovinných buňkách, začaly nádory růst mnohem rychleji, přestože jsme očekávali, že se jejich růst spíše zpomalí.

Co přesně z toho plyne?

Zjistili jsme, že ačkoliv léčba působí žádoucím způsobem na nádorové buňky a zabraňuje tomu, aby mohly růst, dělit se a tvořit nádor, tak ve stejnou chvíli působí negativně na prostředí, ve kterém se nádor nachází, a takto změněné prostředí umožňuje nádoru snáz růst.

Když léčíme pacienta – v našem případě experimentální myš –, tak vidíme, že se nádor zmenšuje. Co už ale nevidíme, je, že kdyby tam nebyl negativní dopad i na normální buňky organismu, tak by byl efekt na ty rakovinné výrazně větší. To může být důvodem některých rezistencí na léčbu. Okolí působí proti léčbě, a tím pádem není tak účinná, jak by měla.

Může to být důvodem, proč se u některých pacientů s rakovinou objeví po čase jiný typ nádoru, než měli předtím?

Mohlo by to mít na metastazování nádoru vliv, tento aspekt jsme ale zatím nezkoumali, budeme to teprve studovat. I nádor o velikosti špendlíkové hlavičky si potřebuje zajistit přívod živin a kyslíku z krve přes cévy. Ty jsou ale mnohem propustnější než cévy v normálních orgánech, a aplikované léčivo se tak krví nedostává úplně tam, kam by mělo. Efekt ale může být i opačný. Buňky primárního nádoru mohou procházet do krevního řečiště a s krví putovat do dalších sekundárních orgánů, kde mohou vytvořit metastáze.

Čili při sledování toho, jak mezi sebou komunikují nádorové a normální buňky ve chvíli, kdy je člověk léčen speciální chemoterapií, jste tedy přišli na to, že okolní buňky snižují efektivitu léčby?

Pro specifický druh léčby, který studujeme, ano. Snažíme se především popsat mechanismus toho, co se v organismu děje, ať už na straně rakovinných buněk, nebo těch normálních v nádorovém mikroprostředí. Zajímá nás, jak buňky reagují na to, když se vypnou metabolické dráhy, na které tato specifická chemoterapie cílí.

Pokud by se podařilo princip pochopit a najít slepá místa, mohly by se odbourat i nežádoucí účinky léčby? Vypadávání vlasů, poškození sliznic, špatná krvetvorba…

To je jeden z cílů. Teoreticky bychom něčemu takovému mohli zabránit. Pokud zjistíme, že je léčbou zasažen určitý normální buněčný typ, budeme hledat možnosti, jak tyto buňky během léčby specificky podpořit, například tím, že bychom dodávali nějaký metabolit navíc, třeba úpravou diety. Druhá věc, o kterou se snažíme, je najít transportéry, pomocí kterých se metabolity či živiny dostávají do buněk a které by byly specifické jen pro rakovinné buňky. Umožnilo by nám to léčbu ještě více zacílit.